محققان جزئیات اتصال انسولین به گیرنده اش را کشف کردند

14 نوامبر 2019- از زمان کشف انسولین در حدود 100 سال پیش تاکنون، دانشمندان در حال بررسی چگونگی اندرکنش آن با گیرنده اش بوده اند، با این هدف که توانایی درمانی انواع انسولین های مصنوعی را برای تقلید از عملکرد انسولین طبیعی در بدن افزایش دهند. در یک مطالعه ی جدید، محققان یک قطعه ی حیاتی از این پازل را حل کردند، که نشان می دهد چگونه انسولین به رسپتورش از طریق جایگاه دوم بر روی این گیرنده متصل می شود. گروهی از محققان آلمانی، کانادایی و فنلاندی در این تحقیق با یکدیگر همکاری نموده و نتایج خود را در ژورنال Cell Biology در روز14 نوامبر منتشر کردند.

مطالعات پیشین جزئیاتی از نقش مرکزی انسولین را به عنوان یک تنظیم کننده ی قند خون مشخص کرده و دخالت آن را در دیابت و سایر بیماری های مزمن شامل بیماری های نورودژنراتیو و سرطان، به تصویر کشیدند. اعمال بیولوژیکی انسولین بواسطه ی گیرنده ی آن که بر روی سطح سلول قرار دارد، به داخل سلول منتقل و اجرا می شود.

دکتر Ünal Coskun، رهبر انستیتوی تحقیقات جزایر پانکراتیک (IPI) و انستیتوی پائول لانگرهانس در درسدن (PLID) و همکار مرکز تحقیقات دیابت آلمان (DZD) گفت: هنگامی که انسولین برای اولین بار در سال 1920 به بیماران تزریق گردید، یک موفقیت واقعی در زمینه ی درمان دیابت محسوب می شد. با این حال، هنوز هم تولید انسولینهایی که قادر به انجام طیف گسترده ی اعمال انسولین طبیعی(endogenous insulin) باشند، یک چالش است و دلیل اصلیش آن است که اطلاعات ما در مورد چگونگی اتصال انسولین به گیرنده اش و چگونگی انتقال این سیگنال به داخل سلول کامل نیست.

چهل سال پیش، در ابتدا این فرضیه مطرح شد که انسولین به دو جایگاه مختلف بر روی گیرنده اش متصل می شود. البته بیشتر اطلاعات دانشمندان درباره ی اندرکنش هایی بود که در اولین جایگاه اتفاق می افتاد اما اطلاعات کمی درباره ی اتفاقات در سایت دوم در دست بود. کشف راه های مختلف اتصال انسولین با گیرنده اش، به محققان اجازه می دهد تا درمانهای بهتری را برای اختلالات مرتبط با انسولین طراحی کنند.

در این تحقیق جدید، محققان با استفاده از یک تکنیک قدرتمند بنام  electron microscopy cryo-نشان دادند که انسولین به جایگاه دوم بر روی گیرنده اش وصل می شود، محققان یک تصویر3 بعدی با جزئیات دقیق نحوه ی اتصال انسولین به اکتودومین( ectodomainیا دومین خارجی) گیرنده اش را بدست آوردند.

دکتر Theresia Gutmann، یکی از نویسندگان اول این مقاله از انستیتوی پائول لانگرهانس و مرکز تحقیقات دیابت آلمان گفت: کلید یافتن پاسخ، بررسی قسمت خارجی یا اکتودومین گیرنده ی انسولین پس از اشباع آن با غلظت بالایی از انسولین بود.

دکتر Ingmar Schäfer، یکی از نویسندگان اول این مقاله از دپارتمان بیولوژی سلولی ساختاری در موسسه ی بیوشیمی ماکس پلانک افزود: ما بیش از 8000 تصویر میکروسکوپ الکترونی را تهیه و بیش از 300 هزار تک ذره ی گیرنده را آنالیز کردیم و بر اساس آن توانستیم تصاویر 2 بعدی از کملکس T  شکل را بسازیم و با استفاده از آنها یک تصویر 3 بعدی را بازسازی کردیم.

این رویکرد به محققان اجازه داد تا بطور مستقیم اتصال انسولین به جایگاه 2 را برای اولین بار مشاهده کنند، آنها دریافتند که چگونه گیرنده ی انسولین، کانفورماسیون خود را تغییر می دهد تا به فرم ساختاری T شکل، در آید. گیرنده از دو بخش مشابه تشکیل شده است، هر یک دارای دو جایگاه اتصال برای انسولین هستند، بنابراین 4 مولکول انسولین به یک گیرنده می توانند متصل شوند.

بموازات تصویربرداری با میکروسکوپ الکترونی، محققان از رویکردهای مدلسازی و شبیه سازی محاسباتی یا کامپیوتری برای درک این اندرکنشها در مقیاس اتمی استفاده کردند.

پرفسورIlpo Vattulainen  از دپارتمان فیزیک در دانشگاه هلسینکی گفت: تکنیکهای محاسباتی نظیر آنچه در این تحقیق مورد استفاده قرار گرفت، امروزه برای آنالیز فرآیندهای دینامیک پیچیده در سلولهای زنده و با یک مزیت افزوده برای غربالگری داروها برای انجام در silico، بشدت مورد استقبال و توجه قرار گرفته اند.

تطبیق داده های ژنتیکی و بیوشیمیایی با نحوه ی اتصال انسولین با گیرنده اش بر اساس آنالیزهای مطالعات پیشین در مورد ساختار گیرنده ی انسولین، دشوار بود. دانشمندان امیدوارند با جزئیات کشف شده در این تحقیق، در نهایت مدلهای فعلی اتصال انسولین به گیرنده اش اصلاح شوند و راه برای ابداع رویکردهای جدید بمنظور طراحی "دارو بر اساس ساختار" هموار گردد.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2019-11-insulin-interacts-receptor.html